《自然》：攻克“癌症之王”，科学家找到了“癌症食疗”的新思路
为了攻克癌症，科学家们不断在寻找全新的疗法，同时也在尝试如何让已有的抗癌药物变得更有效。
日前，德国汉堡-埃彭多夫医疗中心（UKE）的研究人员找到了一种通过营养干预提升化疗效果的新方法。根据他们在顶尖学术期刊《自然》上发表的研究论文，给转移性胰腺癌的小鼠补充特定的营养成分后，化疗药物更容易起效。
我们知道，胰腺癌是一类死亡率很高的恶性肿瘤，常被称为“癌症之王”，往往发现时患者已经到了晚期，癌细胞转移到了身体其他部位。化疗是目前治疗转移性胰腺导管腺癌（PDAC）的一线疗法。然而令人遗憾的是，现有的化疗方案对近半数患者不起作用。
为什么有些胰腺癌患者对化疗有反应，有些却没有？先前的一些研究结果提示，这背后并不完全是基因方面的差异，还有一些可以人为改变的环境因素在起作用。在这项研究中，科学家们发现，肠道菌群是一个决定治疗是否成功的重要因素。
他们观察到，同样是转移性PDAC，对化疗反应不同的患者，有着不同的肠道菌群特征。研究人员通过粪便移植把两组患者的肠道菌群分别移植到转移性PDAC模型的小鼠体内，发现小鼠肿瘤对化疗药物也有类似的不同反应。对化疗有反应的患者，其肠道菌群移植给小鼠后，小鼠化疗后肿瘤生长相对较小。
▲对化疗有反应和没有反应的胰腺癌患者，肠道菌群不一样（图片来源：参考资料[1]）
考虑到肠道菌群可以通过其代谢物间接产生影响，研究人员利用代谢组学的分析技术，追踪了患者肠道菌群产生的代谢物分子。他们发现，在对化疗有反应的患者血液中，吲哚-3-乙酸（3-IAA）分子“脱颖而出”。血液中3-IAA浓度较高的患者临床结局更好。相应的，将对化疗有反应的患者的肠道菌群移植到小鼠后，也可以检查到小鼠体内的3-IAA升高。
3-IAA在植物中是一种调节生长的重要激素，但它不仅可由植物合成，也可以由微生物合成。研究人员发现，居住在肠道中的两种细菌脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）和Bacteroides Thetaiotaomicron可以通过代谢色氨酸产生3-IAA。
这些发现意味着，补充3-IAA，或者适当补充富含色氨酸的饮食，或许就可以增强化疗药物对转移性PDAC的治疗效果？
▲乳制品、豆类、坚果、香蕉等食物中色氨酸含量相对丰富（图片来源：123RF）
小鼠实验的结果很快证明了这一思路的可行性。无论是直接口服3-IAA，还是在饮食中补充色氨酸，都可以极大提高化疗方案的疗效，产生明显的抗肿瘤效果。
不过，肠道微生物代谢色氨酸产生的代谢物不止3-IAA，实验结果同时表明，补充色氨酸衍生的其他几种代谢物分子，并不能与3-IAA一样产生增强化疗的效果。
此外，研究人员还强调，色氨酸过多也会损害抗肿瘤免疫反应，反而促进肿瘤生长。在小鼠实验中，色氨酸饮食干预时间过长（14天）有促瘤作用；而短短4天的饮食干预，配合药物化疗，取得了预期的效果。
进一步研究还发现，3-IAA其实是通过中性粒细胞来影响对化疗的反应的。中性粒细胞是一种免疫细胞，在吸收了肠道细菌利用色氨酸产生的3-IAA后，它们会经历一个氧化过程，把3-IAA变成毒性更大的分子。而这些有毒分子离开中性粒细胞后进入肿瘤细胞，让肿瘤细胞内活性氧（ROS）增加，并干扰一个重要的细胞过程——自噬作用。有了这一基础，化疗药物就可以乘机杀死肿瘤细胞。
▲肠道细菌代谢产生的分子可以影响免疫细胞，从而促进化疗的抗癌效果（图片来源：参考资料[2]）
研究作者总结说：“这些数据表明，肠道菌群产生的色氨酸代谢物3-IAA在对化疗有反应的人和小鼠的血液中增多，且3-IAA的浓度可以由富含色氨酸的饮食干预进行调节。此外，3-IAA还能使对化疗耐药的PDAC增强对治疗的响应。”
正如《自然》同期发表的专家评述所展望的那样，这项发现“为使用营养干预来改善疗效指明了方向”。接下来，研究人员们期望能在人体中重复这一结果，并找出最优的营养干预方案。
参考资料：
[1] Tintelnot, J., Xu, Y., Lesker, T.R. et al. Microbiota-derived 3-IAA influences chemotherapy efficacy in pancreatic cancer. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05728-y
[2] Le Li & Florencia McAllister A gut reaction can tune tumour fate. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/d41586-023-00476-5
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